脱髓鞘性视神经炎治疗

摘 要 视神经炎是神经眼科的常见疾病之一，其可能与中枢神经系统脱髓鞘疾病有关，主要临床表现为视功能损害以及相关的一系列神经病变。脱髓鞘性视神经炎包括特发性脱髓鞘性视神经炎即多发性硬化相关性视神经炎（multiple sclerosis-related optic neuritis， MS-ON）、视神经脊髓炎相关性视神经炎（neuromyelitis optica-related optic neuritis， NMOON）和其他中枢神经系统脱髓鞘疾病相关性视神经炎3型。本文就MS-ON和NMO-ON急性期和缓解期的治疗作一概要介绍。

关键词 视神经炎 脱髓鞘性视神经炎 多发性硬化相关性视神经炎 视神经脊髓炎相关性视神经炎

中图分类号：R774.61 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2020）01-0006-04

Treatment of demyelinating optic neuritis

XIAO Yiqin， MA Yichen， LU Zhaozeng*

（Department of Ophthalmology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Optic neuritis is one of the common afferent diseases in neurophthalmology and may be related to the demyelination of central nervous system. It is mainly manifested as the impairment of visual function and a series of related neuropathy including idiopathic demyelinating optic neuritis， and also known as multiple sclerosis-related optic neuritis （MSON）， neuromyelitis optica-related optic neuritis （NMO-ON） and other central nervous system demyelinating diseases-related optic neuritis. This article overviews the treatment of MS-ON and NMO-ON in acute and remission stage.

KEy WORDS optic neuritis； demyelinating optic neuritis； multiple sclerosis-related optic neuritis； neuromyelitis opticarelated optic neuritis

视神经炎是神经眼科的常见疾病之一，其多发于中、青年人群，起病迅速，常在数日内导致患者视力急剧下降至仅有光感甚至全盲，同时伴有眼球转动痛或眶周痛、色觉障碍和视野缺损。对视神经炎，目前公认的诊断标准是美国视神经炎研究组在“视神经炎治疗试验”（Optic Neuritis Treatment Trial， ONTT）中提出的视神经炎诊断标准[1]：①伴或不伴眼痛的急性视力下降；②神经纤维束损害相关的视野异常；③存在相对性传入性瞳孔障碍和（或）视觉诱发电位异常；④无压迫性、缺血性、中毒性、遗传性、代谢性和浸润性视神经病的临床和实验室证据；⑤没有会致急性视力下降的视网膜疾病和其他眼部、神经系统疾病的临床和实验室证据。

视神经炎的发病原因比较复杂，具体发病机制迄今还不十分清楚，一般认为与患者的遗传基因、病毒感染、免疫功能紊乱和系统性疾病相关，很可能系由某种前驱因素如上呼吸道或消化道病毒感染、精神打击、预防接种等引起的自身免疫反应所产生的自身抗体攻击视神经髓鞘、致使髓鞘脱失而起病。由于完整的髓鞘是保证视神经电信号快速跳跃式传导的基础，故髓鞘的脱失会使视神经电信号传导速率明显减慢，进而导致视觉障碍。视神经炎可能与中枢神经系统脱髓鞘疾病如多发性硬化、视神经脊髓炎（neuromyelitis optica， NMO）等有关，主要临床表现为视功能损害以及相关的一系列神经病变。我国《视神经炎诊断和治疗专家共识（2014年）》（以下简称为“2014年共识”）[2]将这类视神经炎归类为特发性视神经炎，包括特发性脱髓鞘性视神经炎（idiopathic demyelinating optic neuritis， IDON）、NMO相关性视神经炎（NMO-related optic neuritis， NMO-ON）和其他中枢神经系统脱髓鞘疾病相关性视神经炎3型，其中IDON亦即多发性硬化相关性视神经炎（multiple sclerosis-related optic neuritis， MS-ON）。本文概要介绍常见脱髓鞘性视神经炎MS-ON和NMO-ON的治疗及其研究进展。

对MS-ON和NMO-ON的治疗可主要分为急性期和缓解期治疗2个阶段，目的分别是防止急性期的进展、恶化和缓解期的疾病复发，以减轻患者的病殘程度或防止、延缓病残的发生。

1 急性期的治疗

1.1 糖皮质激素

我国2014年共识指出，糖皮质激素是非感染性视神经炎急性期治疗的首选用药。目前国内常用的糖皮质激素有泼尼松、甲泼尼龙、地塞米松和氢化可的松等，给药途径包括经静脉滴注和口服，不推荐以球后或球周注射方式用药。我国2014年共识主要采纳了ONTT的研究结论[3]，即：与口服泼尼松治疗相比，经静脉给予甲泼尼龙治疗患者的视力恢复速率明显更快（尤其是在发病后的2周内），且2年内的疾病复发率明显更低（降低近1倍）。但无论是使用药物还是安慰剂治疗，它们对视神经炎的最终预后均无影响。

我国2019年发布的罕见病诊疗指南指出，糖皮质激素是任何类型多发性硬化急性期治疗的首选用药，治疗原则为大剂量、短疗程。推荐治疗方案如下：对成人多发性硬化患者，以甲泼尼龙1 g/d（经静脉滴注3 ～ 4 h）开始治疗共3 ～ 5 d。如患者神经功能缺损明显恢复，可直接停药；如恢复不明显，则改用口服泼尼松1次/d、60 ～ 80 mg（通常应根据患者体重按1 mg/kg计算）/次治疗，每2 d减量10 mg/d，直至减停。若在减量过程中患者的病情明显加重或出现新的疾病体征、或磁共振成像检查发现出现新的病灶，可再次进行甲泼尼龙冲击治疗或改以二线用药治疗[4]。

复旦大学附属华山医院神经内科和眼科对MS-ON的治疗方案主要参考了上述对多发性硬化的治疗方案：先经静脉滴注甲泼尼龙1 g/d治疗3 d，再改用口服泼尼松1 mg/（kg·d）治疗11 d，然后逐渐减量，一般28 d减停。该治疗方案的常见不良反应包括电解质紊乱，血糖、血压和血脂水平异常，上消化道出血，骨质疏松和股骨头坏死等。

对NMO-ON治疗，国内、外均未进行过大样本量的临床试验。我国2014年共识参考国外关于NMO谱系疾病（NMO spectrum disorders， NMOSD）治疗的权威性述评，结合国内患者的临床特点，建议采用如下治疗方案治疗：先经静脉滴注甲泼尼龙1 g/d治疗3 d，然后改用口服泼尼松1 mg/（kg·d）治疗，逐渐缓慢减量，口服泼尼松维持治疗时间应不少于4 ～ 6个月。如患者视功能损害严重且其血清水通道蛋白-4抗体（aquaporin-4 antibody， AQP4-Ab）阳性或疾病反复发作、呈糖皮质激素依赖性，则可先经静脉滴注甲泼尼龙1 g/d治疗3 ～ 5 d，随后酌情将剂量减半，治疗2 ～ 3 d，再将剂量减半，治疗2 ～ 3 d，如此直至剂量<120 mg/d，然后改用口服泼尼松1 mg/（kg·d）治疗，逐渐缓慢减量，口服泼尼松维持治疗时间应不少于6 ～ 12个月。复旦大学附属华山医院神经内科和眼科对大多数确诊的NMO-ON患者一般选用后一治疗方案治疗。

1.2 血浆置换

血浆置换被广泛用于重症肌无力、肾功能衰竭、风湿性疾病和代谢紊乱性疾病等多种疾病的治疗，主要用来清除患者血液中的致病性大分子物质如抗体、异常血浆蛋白或其他成分，以减缓疾病进程。在美国血液透析学会2013年发布的临床治疗指南[5]中，血浆置换治疗视神经炎急性期的推荐级别为1B，Ⅱ类适应证推荐。

美国神经内科协会2002年发布的多发性硬化治疗指南指出，血浆置换治疗进展型多发性硬化患者几乎没有任何益处（推荐级别A级），但治疗既往无神经功能缺损的多发性硬化患者的严重急性发作可能有益（推荐级别C级）[6]。总体来说，血浆置换并不是多发性硬化的首选治疗方案，仅为常规治疗效果欠佳时的一种备选治疗方法。我国2019年发布的多发性硬化治疗指南指出，血浆置换可用于多发性硬化二线治疗，对急性重症或糖皮质激素治疗无效的多发性硬化患者，血浆置换或免疫吸附治疗的有效率>50%，起病14 ～ 20 d内开始治疗效果最佳，一般在14 d内进行5 ～ 7次血浆置换。

对NMO-ON急性发作患者，美国国家卫生研究所的推荐治疗方案为：首选经静脉滴注甲泼尼龙1 g/d治疗3 ～ 5 d，如患者症状缓解不明显或持续恶化，则即进行血浆置换治疗，1次/（1 ～ 2 d）共治疗5次；如患者既往接受过血浆置换治疗且效果明显，再次发作时可首选血浆置换治疗[7]。目前国内采用血浆置换治疗NMO-ON时大多采用解放军总医院的治疗方案：根据患者病情的严重程度、治疗效果以及所需清除的致病性物质的分子量和在血浆中的浓度，制定个体化治疗方案。一般应用血细胞分离机进行全血浆置换治疗，1次/（1 ～ 2 d）共治疗5 ～ 6次，免疫球蛋白G的清除率达80% ～ 90%[8]。如患者存在严重的脊髓受累相关症状，开始全血浆置换治疗时也可1次/d，待治疗2 ～ 3次、患者生命体征稳定后，再改为1次/2 d。

1.3 静脉注射用人免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin， IVIG）

无论是对MS-ON还是对NMO-ON患者，如大剂量糖皮质激素冲击治疗效果欠佳，均可改用或再联用（更常用）IVIG治疗。IVIG治疗可中和患者血液中的一些抗体、补体和细胞因子，具有免疫调节作用，能减少抗体对神经组织的破坏。IVIG治疗的一般推荐剂量为0.4 g/（kg·d），以经静脉滴注方式用药，连用5 d为1个疗程。Achiron等[9]进行了一项临床随机、对照试验，采用中等剂量的IVIG 0.4 g/（kg·d）连用5 d治疗多发性硬化患者，每2个月加强1次，总治疗期限为2年，结果发现患者的疾病复发率明显降低，但对患者的视功能损害和运动功能障碍相关症状没有明显的改善效果。

2 缓解期的治疗

对MS-ON和NMO-ON缓解期的治疗主要参照对多发性硬化和NMO缓解期的治疗方案，两者的差异很大，多由神经内科医师进行此阶段疾病的治疗。

2.1 MS-ON缓解期的治疗

多发性硬化缓解期治疗（disease-modifying therapy， DMT）概念的引入和发展大大提高了多发性硬化治疗效果，成为多发性硬化治疗的重要基石[10]。我国2014年共识指出，DMT有助于降低MS-ON向多发性硬化转化的风险，推荐适应证为颅脑磁共振成像检查可见脱髓鞘病灶的MS-ON患者。目前全球共有13种药物被用于DMT，包括注射剂和口服制剂。

2.1.1 β-干扰素

国内常用的DMT药物注射劑是β-干扰素，包括β1a-干扰素和β1b-干扰素，它们适用于高危多发性硬化患者的治疗，可减少多发性硬化或临床孤立综合征的发作，延缓患者神经功能和视功能损害进展。不同β-干扰素的给药途径、剂量和频率不同，其中β1b-干扰素以隔日1次、每次250 μg方案用药，β1a-干扰素以每周3次、每次22或44 μg方案用药。采用β-干扰素治疗的缺点是费用高，且其治疗多发性硬化急性期无效。β-干扰素治疗的患者耐受性较好，常见不良反应包括注射部位反应、流感样症状、疲倦、头痛、白细胞减少、肝酶水平升高和肌痛等。醋酸格拉替雷为多肽类药物，欧盟已批准其用于不能耐受β-干扰素治疗的多发性硬化缓解期患者治疗[11]，但该药在国内似尚无应用。

2.1.2 特立氟胺

特立氟胺（来氟米特的活性代谢物）是一种新型多发性硬化治疗药物，为口服制剂。特立氟胺能可逆性地抑制二氢乳清酸脱氢酶，抑制嘧啶的从头合成，从而阻断DNA复制，减少T、B淋巴细胞的异常活化和增殖。不过，由于正常的分裂缓慢的细胞可从补救途径获得外源性嘧啶，所以特立氟胺不会影响此类细胞的DNA复制及其功能。一项研究显示，特立氟胺（7或14 mg/d）治疗能减少多发性硬化患者的疾病复发，延缓其脑部病变进展，改善临床预后[12]。特立氟胺用药便捷、安全性良好，但用于治疗MS-ON还需得到更多临床试验数据的支持。

2.1.3 其他药物

米托蒽醌、那他珠单抗等也有用作DMT药物的研究报告。

2.2 NMO-ON缓解期的治疗

DMT药物治疗MS-ON有效，但治疗NMOSD却无效甚至会加重患者的病情[13]。NMO-ON缓解期治疗的一线用药包括硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤和利妥昔单抗等，二线用药有环磷酰胺、米托蒽醌和他克莫司等。

2.2.1 一线用药

2.2.1.1 硫唑嘌呤

硫唑嘌呤治疗能减少NMOSD患者的疾病复发并延缓其神经功能损害进展[14]，推荐用法为2 ～ 3 mg/（kg·d）单用或再联用口服泼尼松0.75 mg/（kg·d），其中联用时通常应在治疗显效后将泼尼松剂量逐渐减量至小剂量、然后以小剂量泼尼松进行长期维持治疗。硫唑嘌呤治疗可导致白细胞降低、肝功能损害以及恶心、呕吐等胃肠道不良反应，故患者需定期接受血常规和肝功能检查。有条件的医院还可在采用硫唑嘌呤治疗前先检测患者的硫代嘌呤甲基转移酶活性或相关基因，以避免治疗后发生严重的不良反应。

2.2.1.2 吗替麦考酚酯

吗替麦考酚酯治疗能减少NMOSD患者的疾病复发并延缓其神经功能损害进展[14]，推荐用法为1 ～ 1.5 g/d口服。吗替麦考酚酯治疗起效较硫唑嘌呤快，白细胞减少和肝功能损害等不良反应也较硫唑嘌呤少，不良反应主要为胃肠道症状和感染率增高。

2.2.1.3 利妥昔单抗

利妥昔单抗是特异性的抗CD20单克隆抗体，临床试验显示能减少NMOSD患者的疾病复发并延缓其神经功能损害进展，疗效显著[15]。利妥昔单抗价格昂贵，适用于经济条件好且不能耐受硫唑嘌呤等免疫抑制剂治疗的NMOSD患者治疗。

利妥昔单抗治疗NMOSD的剂量方案现主要有2种，即每周1次经静脉滴注375 mg/m2共连用4周或每3周1次经静脉滴注1 000 mg。一项国内研究显示，采用中等或小剂量利妥昔单抗预防NMOSD复发仍有效，且不良反应少，花费也较低[16]，具体用法为每6 ～ 12个月1次经静脉滴注500 mg或每6 ～ 12个月前4周每周1次经静脉滴注100 mg。

2.2.2 二线用药

预防NMO-ON复发的二线用药包括环磷酰胺、甲氨蝶呤、米托蒽醌、他克莫司和环孢素等。由于疗效和不良反应等因素，这些药物的临床应用已渐减少。但对合并干燥综合征等自身抗体（抗干燥综合征A抗体、抗干燥综合征B抗体等）阳性的NMO-ON患者，目前临床上仍常选用环磷酰胺治疗，用法是每月1次经静脉滴注0.8 g（首次治疗时可分2次滴注，以减少不良反应），总治疗剂量为8 ～ 10 g。环磷酰胺治疗的最常见不良反应有恶心、呕吐、白细胞减少和脱发等，需对症处理。

3 髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein， MOG）抗体介导的视神经炎的治疗

近几年发现，有些血清AQP4-Ab阴性的NMOSD患者其血清MOG抗体阳性。复旦大学附属华山医院神经内科全超团队的研究显示，这类患者的病理学改变与一般NMOSD患者明显不同，具有髓鞘大量脱失、轴索相对保留和星形胶质细胞保存较好的特点[17]。MOG抗体介导的视神经炎有可能成为特发性视神经炎的一种新的亚型。MOG抗体介导的视神经炎的临床表现与NMOON非常相似，患者视力均严重下降，且出现的中枢神经系统脱髓鞘病变也相似。不过，MOG抗体介导的视神经炎亦有自己的特点，包括多发于儿童人群、对糖皮质激素治疗反应好、多数患者的视力预后好、存在糖皮质激素依赖性和疾病易复发等。关于MOG抗体介导的视神经炎治疗现还没有大样本量的循证医学研究数据，鉴于其临床表现与NMO-ON相似，建议按NMO-ON治疗方案治疗：急性期采用大剂量糖皮质激素冲击治疗，可辅以血浆置换和IVIG治疗；缓解期采用硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯等免疫抑制剂治疗，以预防疾病复发。

4 结语

由于MS-ON和NMO-ON、MOG抗体介导的视神经炎的治疗方案有所差异，故准确诊断和鉴别病型是保证治疗有效的前提。大剂量糖皮质激素、IVIG和血浆置换等均是MS-ON、NMO-ON和MOG抗体介导的视神经炎急性期的有效治疗药物（方法），但用法并不完全相同。至于缓解期，DMT药物已常规用于存在颅内病灶的MS-ON患者治疗，而采用免疫抑制剂或再联用小剂量糖皮质激素维持治疗也可使NMOSD患者明显获益。不过，相对于MS-ON治疗，对NMO-ON和MOG抗体介导的视神经炎的治疗仍尚处于探索阶段，相关研究多为个例报告或小样本量试验，亟待进行前瞻性、大樣本量的随机、对照研究。

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