口服法罗培南钠片治疗急性盆腔炎多中心随机对照临床研究

[摘要] 目的 探讨法罗培南钠片治疗急性盆腔炎的有效性和安全性。 方法 通过一项多中心、随机、平行对照研究设计，共有144例病例入组，对与方案集吻合的131例进行统计学分析，其中研究组（法罗培南钠组）66例，口服法罗培南钠，每次0.2 g，每天3次；对照组（头孢曲松钠联合甲硝唑组）65例，头孢曲松钠2.0 g联合甲硝唑0.5 g，静脉滴注，每天1次；平均治疗时间为7～14 d（最短不少于5天的时间）。结果 研究组与对照组临床治愈率分别为77.27%和78.46%，差异无统计学意义（P>0.05）；总有效率分别为95.45%和95.38%，差异无统计学意义（P>0.05）；细菌根除率分别为92.42%和92.31%，差异无统计学意义（P>0.05）；药物不良反应（ADR）发生率分别为12.68%和13.89%，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 法罗培南钠片治疗急性盆腔炎安全、有效，且患者服药方便、依从性好。

[关键词] 法罗培南钠；头孢曲松钠；甲硝唑；急性盆腔炎

[中图分类号] R711.3 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2014）31-0036-04

A multi-center， randomized and controlled clinical trial of faropenem sodium tablets in treatment of acute pelvic inflammatory disease

ZHANG Liping1 LONG Mei2

1.Department of Pharmacy，Zaozhuang Municipal Hospital in Shandong Province， Zaozhuang 277101，China；2.Department of Obstetrics and Gynaecology， Zaozhuang Downtown District Women and Children Health Care Hospital， Zaozhuang 277101，China

[Abstract] Objective To evaluate the effectiveness and safety of faropenem sodium tablets in the treatment of acute pelvic inflammatory disease. Methods A multi-center， randomized， parallel control clinical trial recruited 144 patients with acute pelvic inflammatory disease. The total number of subjects for per-protocol （PP） analysis was 131. They were randomly divided into two groups： 66 cases which received oral faropenem sodium （0.2 g，tid） the trial group and 65 cases which received intravenous injection of cefatriaxone sodium combined with metronidazole （2.0g and 0.5g， respectively， qd） as the control group. The treatment durations for both groups were 7 to 14 days. Results In the trial and control group， the cure rates were 77.27% versus 78.46%， and the total effective rates were 95.45% versus 95.38%. The bacterial eradication rates were 92.42% in trial group and 92.31% in control group. The incidences of drug adverse reaction were 12.68% and 13.89%，respectively，and the P values showed no significant difference （P>0.05）. Conclusion Faropenem sodium tablets were confirmed to be effective and safe in treating acute pelvic inflammatory disease. Besides， it is convenient for the patients to take medicine with good compliance.

[Key words] Faropenem sodium； Ceftriaxone sodium； Metronidazole；Acute pelvic inflammatory disease

法罗培南（faropenem）是第一个青霉烯类的β-内酰胺类抗生素，对β-内酰胺酶高度稳定，属于广谱抗生素，可口服。与其他β-内酰胺类抗生素相同，法罗培南钠作用于青霉素结合蛋白，通过抑制细菌细胞壁的合成而杀灭细菌。该药具有很强的抗菌活性，尤其对金黄色葡萄球菌、对青霉素不敏感的肺炎链球菌、肠球菌等革兰阳性菌及厌氧菌的抗菌活性明显优于现有的头孢菌素。抗革兰阴性菌活性与口服头孢菌素相似，抗铜绿假单胞菌作用较弱。本品对β-内酰胺酶稳定，对耐头孢菌素（产Ampc.酶）的产气肠杆菌、阴沟肠杆菌等亦有较好的抗菌作用[1-3]。本研究以注射用头孢曲松钠联合甲硝唑注射液为对照，在多家医院同时进行随机对照临床研究，评估广谱口服抗菌药物法罗培南钠片对于急性盆腔炎治疗的临床有效性和用药安全性。现报道如下。

1对象与方法

1.1 研究设计

采用多中心、随机、单盲、平行对照研究设计，研究方案得到医院医学伦理委员会批准。

1.2 病例选择

1.2.1诊断标准 临床诊断标准参见《妇产科学》[4]。

1.2.2病例纳入 向研究对象充分告知研究的目的、方法和意义，经同意参加该试验后在知情同意书上签名，同时研究对象应是各医院在院住院并能保证严格遵守医院相关管理制度的患者，共入选2012年1月～2013年1月在各医院住院的符合诊断上述标准的病例144例，要求已婚育龄妇女，年龄25～45岁，平均（35±0.8）岁。所有患者均符合以下条件：①根据临床表现和实验室检查，符合中度以上细菌性感染；②经病原学检查均检出病原菌，采用K-B纸片法进行药物敏感性试验，所有结果都显示对法罗培南和试验对照药具有敏感性，属于盆腔感染急性期，并且根据相关诊治指南需要全身给予抗菌药物加强抗感染治疗，而且须单用该研究药物。患者签署知情同意书。

1.2.3排除标准 排除怀孕、哺乳期妇女；重要脏器如心血管、肝脏、肾脏功能严重不全，血液系统存在造血功能障碍、出血性疾病患者；排除中枢神经系统疾病；细菌药敏试验显示对研究药物和（或）对照药物耐药者；其他因研究人员认为不适宜参与本研究者。

1.2.4剔除标准 排除在研究过程中，不符合本研究方案者；研究期间，改用其他抗生素者；48 h或由于某种原因没有完成治疗，可以不进行效果评估的；出现严重药物不良反应（ADR）迫使研究对象停用实验药物者不归入药物治疗效果分析，但必须纳入临床应用安全性评估分析。

1.3 材料

1.3.1 病种 包含输卵管炎、输卵管卵巢炎、输卵管-卵巢脓肿、子宫内膜炎、盆腔结缔组织炎及盆腔腹膜炎等。

1.3.2 菌种 对研究药和对照药敏感的葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、肠球菌、卡他莫拉菌、大肠杆菌、枯草芽孢杆菌、枸橼酸杆菌、肠杆菌属、奇异变形杆菌、流感杆菌、脆弱拟杆菌等。

1.3.3 药品 法罗培南钠片，0.2 g（山东新时代药业有限公司，批号41120402）；对照药：注射用头孢曲松钠，1.0 g（上海罗氏制药公司，批号SH1553）；甲硝唑注射液，0.5 g：250 mL（山东鲁抗晨欣药业有限公司，批号1111188203）。

1.4 分组与给药方法

符合入组条件的患者，根据治疗药物和药物数命令序列。研究组：口服法罗培南钠片，每次0.2 g，每天3次。对照组：注射用头孢曲松钠，每次2.0 g，应用生理盐水100 mL溶解，静脉滴注，一日1次，滴注持续1 h，联合甲硝唑注射液0.5 g，静脉滴注，一日1次，滴注持续2 h。连续治疗1～2周，最少5 d。

1.5 观察指标

研究期间，由具有丰富经验的临床医师在研究期间对实验对象进行密切观察，随时按照本实验设计的观察表的要求认真填写，要求记录试验对象用药过程中的症状表现、体征变化，以及相关实验室检验指标的变化情况。实验室观察指标：①血常规：给药前检查如果白细胞和/或中性粒细胞比率升高者则给药后第3天及给药结束后第1天再分别检查1次；②血生化、空腹血糖、丙氨酸氨基转移酶、谷氨酸氨基转移酶、总胆红素、直接胆红素、尿素氮、肌酐：给药前和治疗结束后第1天分别检查1次；③细菌学检查：于治疗前和治疗结束后的第一天，分别以盆腔分泌物，采用全自动细菌鉴定仪phoenix100纯分离检测。根据K-B法，依据NCCLS标准，测定判断药物临床病原菌分离到5种药物（包括法罗培南、头孢呋辛、头孢曲松、左氧氟沙星、丁胺卡那霉素）的敏感性。在研究完成以后，将全部临床分离菌株交给临床微生物室，均采用琼脂平板稀释法，分别将上述5种药物对各种受试菌株的最低抑菌浓度进行集中测定。

1.6疗效判断标准

1.6.1 临床疗效 临床疗效的综合判断依据患者用药后的症状表现、体征变化、实验室观察指标、细菌学检查完成。采用治愈、显效、进步、无效4级作为标准。治愈：症状表现、体征变化、实验室观察指标、细菌学均恢复正常；显效：病情明显好转，但以上4项中仅有一项未恢复正常；进步：用药后症状表现有所好转，但是体征变化、实验室观察指标、细菌学至少两项未完全恢复；无效：用药后3 d病情无任何进步或症状较前加重。将治愈和显效归入疗效统计为有效的总例数，并得出有效率。

1.6.2 细菌学疗效 按致病菌清除、部分清除、未清除3级评定。清除：治疗结束后原有致病菌消失；部分清除：原有多种致病菌中有几种已被清除；未清除：治疗结束后原有的致病菌依然存在。

1.6.3安全性评价标准 密切观察试验研究过程中试验对象出现的所有药物不良反应（ADR），观察者详细记录发生时间、干预时间、持续时间并按照相关药物不良反应上报规定进行严重程度正确判定等，并详细记录临床表现、治疗和预后。按照相关规定对出现的药物不良反应与研究药物的关系进行准确判定，按肯定、很可能、可能、可能无关4级标准评定，除第4项外其余均列为ADR，计算ADR发生率。

1.7 统计学分析

全部数据均选用双侧检验，计量资料采用t检验，定性资料选用CMH-χ2检验。采用SPSS 16.0统计学软件进行分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

在本研究中，共有入组患者144例，研究组与对照组均72例入组。共对143例病例进行安全性评价，研究组评价71例，对照组72例；对研究组66例与对照组65例进行疗效评价，共131例。剔除13例，研究组6例，对照组7例。两组的基线资料经统计学分析比较差异无统计学意义（P>0.05），两组（基线数据的年龄、体重、疾病的严重程度、实验室检查、是否应用抗生素及病程）经统计学分析无显著性差异（P>0.05），具有可比性，见表1。

2.2临床疗效比较

根据本研究制定的临床疗效判定标准，将治愈和显效归入疗效统计为有效的总例数，并得出有效率和治愈率，见表2。两组患者治疗有效率均>95%，治愈率均>75%，两组治疗有效率和治愈率差异无统计学意义（P>0.05），说明口服法罗培南钠片治疗急性盆腔炎具有良好稳定的临床疗效。

表2 两组临床疗效比较

注：两组比较，经CMH-χ2检验：P>0.05

2.3 细菌学疗效比较

在131例完成病例中，分离出细菌131株。其中研究组66株，对照组65株。治疗停止后，研究组细菌清除61株，对照组细菌清除60株， 两组细菌清除率比较见表3。研究组细菌清除率与对照组相比，差异无统计学意义（P>0.05）。

表3 两组细菌学疗效比较株（%）

注：两组比较，经CMH-χ2检验：P>0.05

2.4 安全性评价

用药过程中，根据药物不良反应评价相关规定没有严重不良反应的病例出现。在上报的其他不良反应中，研究组共发生不良反应9例，对照组10例。其中研究组皮疹4例，腹泻3例，恶心、呕吐2例。对照组恶心、呕吐3例，头晕3例，肝功能异常4例。判断不良反应严重程度为轻度至中度，均对治疗过程没有影响。两组药物安全性评价比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表4。

表4 两组安全性比较

注：两组比较，经CMH-χ2检验：P>0.05

3 讨论

青霉烯类抗生素是新型β-内酰胺类结构抗生素，法罗培南分子结构中有一个四氢呋喃基团，保证了化学结构的稳定性[5]。法罗培南临床抗感染治疗应用广泛，用于治疗呼吸系统感染、尿路感染及皮肤软组织感染，已被证明具有良好的治疗效果[6-8]。法罗培南是日本山之内制药有限公司首先研发的药物，并在1997年被批准在日本上市，上市之初的临床研究结果显示，妇产科感染的治疗有效率为87.1%[5]，而国内尚未见用于治疗女性生殖系统感染的报道。本研究是以注射用头孢曲松钠联合甲硝唑注射液为对照药进行多中心、随机对照临床观察，评估国产法罗培南钠片对急性盆腔炎治疗的有效性和安全性。

急性盆腔炎是青春期及育龄期妇女常见的感染性疾病[9]，中重度急性盆腔炎可引起弥漫性腹膜炎、败血症、感染性休克，内毒素可刺激多种细胞合成，释放大量炎性递质，严重者可危及生命[10]。引起急性盆腔炎的致病病原体较复杂，自身体内定植的病原体或外界侵入的病原体均可引起发病，一般为混合感染，目前引起盆腔炎的病原体尤其是革兰阴性杆菌及产酶株耐药率比较高，给临床治疗带来很大困难[11]，因此，急性盆腔炎的经验性控制感染治疗应覆盖革兰阴性杆菌及产酶株、革兰需氧菌及厌氧菌，而法罗培南具有青霉烯母环结构，对各种细菌产生的β-内酰胺酶高度稳定，可有效应用于妇科多种细菌性感染。

本研究对131例中度至重度急性盆腔细菌感染性疾病病例完成了疗效评价，研究组66例，对照组65例，而纳入药物安全性评估分析的病例143例。研究表明，研究组和对照组的治愈率分别为77.27%和78.46%，有效率分别为95.45%和95.38%，两组疗效比较，差异无统计学意义（P>0.05）。细菌学研究表明，131例共分离出致病菌131株，其中研究组66株，对照组65株，治疗结束后，研究组66株细菌清除61株，细菌清除率为92.42%；对照组65株细菌清除61株，细菌清除率为92.31%，两组细菌清除率比较无显著性差异（P>0.05），研究结果表明法罗培南对临床常见需氧菌和厌氧菌均具有良好的抗菌能力，与有关文献报道相一致[2，3]。法罗培南钠片治疗66例急性盆腔炎患者，9例发生不良事件，表现为皮疹4例，腹泻3例，恶心呕吐2例，作为药物相关的不良反应，判断病情严重程度为轻度至中度，对治疗过程没有影响，与对照组临床应用安全性比较差异无统计学意义（P>0.05），而且该研究过程中未出现严重不良反应，表现了良好的安全性。

本试验结果证明，法罗培南钠片口服吸收效果好，在女性生殖组织药物浓度高，连续多次给药时不会出现蓄积现象[12]；抗菌谱广、抗菌活性强、耐药菌株少、副作用少、安全性好，临床疗效结果提示国产口服法罗培南钠片对治疗各种敏感菌所引起的急性盆腔炎安全有效；口服给药即有效，不用注射给药，符合抗菌药物口服有效就不必注射这一合理用药原则要求，而且用药方便，减少痛苦，提高了患者用药依从性[13]。

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（收稿日期：2014-04-17）